LL-37 является единственным антимикробным пептидом человека и представляет собой пептид из 37 аминокислот, полученный из С-концевого домена его белка-предшественника hCAP-18 (катионный антимикробный белок человека 18). Он играет ключевую роль во врожденном иммунитете и проявляет противомикробную активность широкого спектра против бактерий, грибов и вирусов. Помимо своей антимикробной функции, LL-37 участвует в иммунной регуляции, заживлении ран, ангиогенезе и регуляции рака. Его экспрессия повсеместно присутствует на нейтрофилах, эпителиальных клетках и поверхностях слизистых оболочек (например, влагалище и коже), где он служит первой линией защиты от патогенов. Примечательно, что его активность регулируется протеолитическим процессингом (например, сериновыми протеазами) и факторами окружающей среды, такими как витамин D.
Структурные и физико-химические свойства
LL-37, Антимикробный пептид:
Однобуквенный код: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES.
Трехбуквенный код:
Leu-Leu-Gly-Asp-Phe-Phe-Arg-Lys-Ser-Lys{{9} }Glu-Lys-Ile-Gly-Lys-Glu-Phe-Lys-Arg{{1 8}}Иле-Вал-Глн-Арг-Иле-Лис-Асп-Фе-Лей{-Arg-Asn-Leu-Val-Pro-Arg-Thr-Glu-Ser
Молекулярный вес: 4493,33
Принимает амфипатическую -спираль с тремя доменами:
терминал: Опосредует хемотаксис и гемолитическую активность.
C-конец: отвечает за разрушение мембран и противовирусную активность.
C-концевой хвост: облегчает тетрамеризацию за счет взаимодействия с анионными биомолекулами.
Стабильность и динамика заряда
Заряд: чистый +6 при физиологическом pH обеспечивает электростатическое воздействие на микробные мембраны.
Термическая стабильность: фибриллярная самосборка фрагментов-(например, LL-37(17–29)) устойчива к деградации при 60–80 градусах.
Устойчивость к протеазам: гидрофобная упаковка и полярные взаимодействия придают частичную устойчивость к протеазам хозяина.
Синтезсестренка Rнаружу
Химический синтез:
Твердофазный пептидный синтез (SPPS) обычно используется для получения LL-37 и его фрагментов (например, LL-37(17–29)).
Преимущества: Высокая чистота, гибкость для структурных модификаций (например, мутагенез для функциональных исследований).
Проблемы: высокая стоимость-крупномасштабного производства и потенциальные проблемы с неправильным складыванием.
Рекомбинантная экспрессия:
Для производства LL-37 используются прокариотические системы (например, E. coli), требующие оптимизации кодонов и слияния меток во избежание токсичности.
Преимущества: Экономичность-эффективность при массовом производстве.
Проблемы: пост-трансляционные модификации (например, отделение от слитых тегов) и потенциальное образование телец включения.
Биомиметическая самостоятельная-сборка:
Фрагменты LL-37 (например, LL-37(17–29)) самособираются в функциональные фибриллы, образуя каркас для стабильных биоматериалов.
Преимущества: Повышает антимикробную эффективность и стабильность.
Проблемы: Контроль динамики сборки для обеспечения терапевтической последовательности.
Приложения и значение
Антимикробная терапия:
LL-37 эффективно снижает грибковую нагрузку (например, Candida albicans при вульвовагинальном кандидозе) и бактериальные инфекции путем разрушения мембран и модуляции цитокинов (например, увеличения IFN- и снижения IL-10).
Модуляция рака:
Обладает двойной ролью: противораковым (например, ингибирование пролиферации гепатоцеллюлярной карциномы посредством транскриптомной регуляции) и про-опухолевым действием (например, стимулирование плоскоклеточного рака кожи посредством передачи сигналов NF-κB/dbpA).
Хронические заболевания:
Низкие уровни LL-37 в плазме коррелируют с частыми обострениями у пациентов с ХОБЛ, подчеркивая его роль во взаимодействии иммунной защиты и витамина D.
Биоматериалы и доставка лекарств:
Самособирающиеся-фибриллы LL-37 демонстрируют потенциал для создания прочных противомикробных покрытий и носителей лекарственных средств благодаря своей стабильности и поверхностному заряду (+25 мВ).
Текущие проблемы
Двойная функциональность: контекстно--зависимые про-/анти-опухолевые эффекты усложняют нацеливание на терапию.
Ограничения синтеза: SPPS и рекомбинантные системы сталкиваются с проблемой стоимости и выхода.
Иммунотоксичность: чрезмерная активация иммунных путей (например, при астме) может привести к неблагоприятному воспалению.
Будущие перспективы
Пептидная инженерия. Разработка мутантов,-селективных по отношению к раку (например, усечение домена, связывающего EGFR-).
Системы наноносителей: используйте самоорганизующиеся фибриллы для контролируемого высвобождения лекарств.
Клинические испытания: уделяйте приоритетное внимание исследованиям-повышения дозы при инфекциях, связанных с биопленками, и аутоиммунных заболеваниях.
LL-37 служит примером слияния врожденного иммунитета и терапевтических инноваций. Хотя его противомикробные и иммуномодулирующие свойства имеют клинические перспективы, проблемы синтеза, селективности и безопасности требуют междисциплинарных решений. Будущие достижения зависят от структурной оптимизации, доставки с использованием биомаркеров и трансляционной проверки.
Ссылки
1. Человеческий антимикробный пептид LL-37 вызывает ненаследственное снижение чувствительности к ванкомицину у Staphylococcus aureus. Научные отчеты (2025 г.).
2. Антимикробный пептид LL-37, человеческий. 药智通 (2024).
3. LL-37, противомикробный пептид, человеческий. Химическая книга (2024).
4. LL-37 способствует развитию плоскоклеточного рака кожи посредством NF-κB/dbpA. Письма об онкологии (2016).
5. Производные LL-37 с ванкомицином против S. aureus. Дж. Антибиотики (2025 г.).
6. LL-37 уничтожает биопленки S. aureus. ПЛОС ОН (2019).
7. LL-37 при обострении астмы. Научные отчеты (2017).
8. LL-37 при аутоиммунитете и вирусных инфекциях. Вакцины (2020).
9. Противораковый механизм человеческого антимикробного пептида LL-37.Акил Ахмад[1], Мохаммед Али Мулла Фаваз[2]. ДОИ: 10.37881/1.63.
